清末，沧州的乡下郎中喜来乐常常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人， 年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈僖太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？
为让喜来乐踏踏实实的呆在京城为自己瞧病，靖王爷让人把赛西施的饭馆“食为天”也搬到京城“一笑堂”对面，惹得本来就吃赛西施醋的喜来乐老婆胡氏很是烦恼，她想了种种招数整治花心的喜来乐和衷情于老公的赛西施，瞧病时妙点子不绝的喜来乐，在胡氏面前却无计可施，甘当“气管炎”的角色。
本来对中医不屑一顾的德国医生史密斯，看到喜来乐奇奇怪怪但又是颇有奇效的治病法儿，目瞪口呆。而喜来乐瞅见史密斯拿着刀剪锯钳给人开膛破肚时也是瞠目结舌，这一中一西两个郎中争着吵着竟成了朋友，到后来喜来乐陷入绝境时，史密斯还真搭救了他一命……
喜来乐虽然是个乡下土郎中，可也是个忧国忧民的主儿，他恨日本人在甲午海战中杀了那么多的中国人，日本公使找他瞧病，他极尽捉弄手段。中堂李鸿章找他瞧病，他却将刚刚签订了“马关条约”，割让了台湾的李鸿章着实挖苦了一通，惹得李鸿章大怒，几乎要了他的性命……