《贤内助女王》讲述错过了王子的灰姑娘为了重新穿上玻璃鞋而费尽心力改造无能丈夫的故事，阔别荧屏八年的金南珠将携手吴智昊上演一部幽默、轻松的浪漫喜剧。
学生时期的千智爱（金南珠 饰）凭借美丽的外表和过人的魅力深受男生喜爱，一心想成为灰姑娘的千智爱在朋友羡慕的眼光中挑选了在首尔大学医学院读书的大学生温达秀（吴智昊 饰）当老公。不料本以为前途无量的老公却因为不善交际、心理脆弱，无法上解剖课而中途退学。不仅如此，社会适应能力严重匮乏的老公常常被公司开除，让智爱头疼不已。智爱并不想就这样丢掉成为灰姑娘的梦想，于是开始改造老公，让老公也能成为成功人士。智爱的同窗好友杨奉顺（李慧英 饰）一直羡慕漂亮、自信并有着众多追求者的智爱，而她喜欢的韩俊赫（崔哲浩 饰）眼里也只有智爱一个人。当智爱跟俊赫交往后慧英跟智爱绝交，并设计拆散了两人。俊赫和智爱分手后，奉顺终于如愿以偿地嫁给了俊赫。对成功有着强烈欲望的俊赫已经当上了公司的部长，而这时他再次遇到了初恋情人智爱，看着因无能丈夫而痛苦的智爱，俊赫的心再次动摇了，虽然心一点点地被智爱占据，但俊赫却竭力地隐藏自己的感情。妒火中烧的奉顺则打算向智爱展开报复。Queens集团的社长夏泰俊（尹尚贤 饰）在家人的安排下跟Queens集团的小女儿素贤结婚，跟素贤毫无感情的他常常在外面拈花惹草，作为社长夫人的素贤知道丈夫在外面鬼混后非常生气。看着不知反省的丈夫，忍无可忍的素贤开始向丈夫宣战，决定与丈夫公司里的一个职员搞外遇，让丈夫也尝尝这种滋味