恩熙(宋慧乔饰)是尹教授的女儿，家境很富裕，长的漂亮，成绩又好，在学校里成为朋友们羡慕的对象。在同一个班级里，有一个叫芯爱(韩彩英饰)的女孩子，她的爸爸因为生病去世了，哥哥又是个游手好闲的人，妈妈辛辛苦苦地经营一个小吃店，生活很艰难。在学校中，芯爱喜欢恩熙的哥哥俊熙(宋承宪饰)，却被拒绝，因此她尤其嫉妒恩熙。
有一天，下课以后，恩熙骑着自行车回家，与一辆突然从街道出来的货车相撞，发生了严重的交通事故。在被送到医院以后，她因为失血过多需要输血。但是她的父母在此时发现了一件很奇怪的事情，那就是恩熙的血型与尹教授夫妇的血型完全不一样。尹教授夫妇找到当初恩熙出生的医院，才了解到芯爱与恩熙被调换这一让人吃惊的事实。
时光流逝，恩熙工作了，在饭店做电话接线员。一次很偶然遇见了饭店经理的小儿子泰锡(元彬饰)。泰锡对恩熙产生了好感并展开了猛烈的攻势，这时俊熙从美国回来了。泰锡与俊熙，还有俊熙的未婚妻幼美(韩娜娜饰)在美国曾经是一起学习的很要好的朋友。在几次误会以后，恩熙和俊熙开始频繁地见面，俊熙对恩熙的感情也从原来对妹妹的牵挂转变成强烈的爱，但是一想到未婚妻幼美，他就非常痛苦。
《蓝色生死恋》是2000年度韩国收视最高的剧集，主角宋慧乔(恩熙)、宋承宪(俊熙)、元彬(泰锡)及文根英(恩熙童年)本是新生代艺人，自此剧后都成了超级红星，不但韩国本土受欢迎，更风靡台湾等地，连毛舜筠都看得泪流满面。