一部热情荡漾的大时代史诗巨献！风云突起，乱世英雄纵横险恶江湖路，谁与争锋；铁血豪情演绎新版上海滩。
十年前，毕凡因为身手不凡闻名上海滩，在数次你死我活的帮派斗争中与投靠他的杜邦结成生死之交。殊不知杜邦早已和黑社会大佬谭世杰狼狈为奸，二人设下苦肉连环计，借毕凡之手除掉了华商会会长胡万龙，一举称霸上海滩。毕凡新婚妻子雪如意外识破杜邦真面目，惨遭毒害！毕凡不明就里，被追杀数次，身负重伤，被逼远走他乡……
十年后，杜邦成为巡捕房华总探长，与谭世杰沆瀣一气，纵横黑白两道！毕凡隐姓埋名归来，先借一本风靡全上海的侦探小说包装自己，令黑势力不敢对其轻易下手，继而重张东方福尔摩斯侦探所，发誓要以自己的方式报仇雪恨！
杜邦见状，惊恐之余，暗中挑拨毕与谭正面冲突，意欲渔翁得利……
这时，一位酷似雪如的女孩出现在毕凡面前，她叫林曼华，是如雪的小表妹。巡捕房年轻探员周鸣暗恋曼华，见他对毕凡崇拜不已，不免心生醋意，处处与毕凡做对较劲。而杜邦的爱女杜真偏偏又在狂追周鸣……几人的情感，交织一处，剪不断理还乱。
另一边，谭世杰勾结杜邦，妄图侵吞曼华之父林豫宗的西药公司！林家养子朱世钧被杜邦情妇虞菲菲勾引坠入圈套，不料却意外爆毙！毕凡接手此案，几经周折，通过缜密的推理，终于拨开借尸还魂的层层谜雾，发现朱世钧这个花花公子，原来是在抢钱逃亡的争执中被林豫宗错手杀死！
曼华救父心切，冒名顶罪，不料反被杜邦利用，导致林豫宗被逼死狱中，西药公司也险些落入贼手。危难关头，毕凡力挽狂澜，釜底抽薪，保全了曼华和公司。但谭世杰见鸡飞蛋打，不禁恼羞成怒，痛下杀手，令毕凡负伤危在旦夕！
情急中，曼华保护毕凡暂避水乡。谁知，在这里他们又卷进了一桩扑朔迷离的连环命案。谭家大宅的儿媳、老爷、丫环相继中毒惨死，二太太借机陷害是大太太所为，大太太无奈求毕凡相救。毕凡、曼华巧技设局，诈出真凶，并破解了二太太的瘫痪儿子是如何投毒的伎俩……
眼看真相大白，岂料谭世杰的爪牙出现。颠倒黑白，反将毕凡、曼华扣压，欲置之于死地……幸好周鸣不计“前嫌”及时赶来，毕凡获救，他们杀回上海滩。人证物证俱在，杜邦暗自得意做“顺水人情”通缉谭世杰。谭穷途末路，垂死向毕凡说出了当年的秘密，但苦于没有铁证，毕凡唯有强忍悲愤继续与杜邦“称兄道弟”……
杜邦之手遮天，自以为可以为所欲为，他一面哄骗毕凡，一面投靠新来的督军，不料此时国宝玉蟾蜍重现江湖，打乱了他的如意算盘。神偷一枝梅先偷后送，故意挑起轩然大波，令杜邦与督军激烈冲突，而当毕凡识破了一枝梅的伪装，他又将陈年旧事和盘托出。原来玉蟾蜍关系到前任华总探长之死。而杜邦正是幕后真凶！
全剧到此进入最后的高潮。杜邦挑战毕凡的智慧，故意当着他的面制造完美的谋杀，吊死了督军。毕凡洞察秋毫，拔丝抽茧，终于通过蛛丝马迹，一举侦破谜案。杜邦狗急跳墙，绑架前任华总探之女非儿，欲与毕凡对决！毕凡艺高人胆大，凭借自己严密的逻辑，假借杜邦亲信反叛的供词，将其多年来所犯下的罪行一桩桩、一件件准确无误的推理出来！
杜邦膛目结舌，但还妄想垂死挣扎，他威胁曼华欲杀出血路逃生，不料在混战中却将自己的爱女真真打死！杜邦彻底崩溃，哀求毕凡手刃自己，了结二人多年的恩怨。毕凡平静的说出，他所要的复仇，不是黑吃黑的暴力，而是杜邦伏法认罪，接受法律的审判！
雨过天晴，毕凡和曼华驻足雪如的墓前，二人相约抚平昨日的创伤，携手缔造美好的明天……