一个平凡的小镇—《叁星镇》，一个平凡的女子—蓟彩芝，竟有着一段不平凡的神魔奇遇！
彩芝是叁星镇响负盛名的活宝贝，虽然她出生后不久生娘便病殁，但她的继母草忘忧却视她如亲女般疼爱教导，加上她在父亲蓟申耳濡目染下，彩芝开朗乐观、热心助人，广受镇民爱戴，故有「好彩妹」称号。
彩芝有两个性格、样貌各有缺陷、不受众人欢迎的好友石敢当、蒋倩。 敢当乳名「三斤」，因自小孱弱奀瘦，故常被欺负，但总得彩芝为他解窘。一次敢当在黄大仙祠中求庇荫，不料一觉醒来，敢当变得强壮健硕，孔武有力，但从此亦变得专横…另一边厢，县令千金、有一张异常厚大的嘴，唇上有一粒大黑痣的丑女蒋倩，要求彩芝陪伴到烟云洞府寻找仙人，以一偿变成美人的心愿。但原来隐于洞府中的是受命于蟒妖无极天尊的精怪。蒋倩为拥有美貌，不惜以与彩芝多年深厚的友情作交换。因着嫉妒彩芝美貌，蒋倩开始不择手段的恶意中伤，更向敢当献媚，令敢当疏远彩芝，还将指腹为婚的寒酸未婚夫婿晏喜拒诸门外，更唆摆敢当对付晏喜抢回婚书，累晏喜失足堕进湖中，彩芝为救晏喜，被水鬼所缠，命悬一线，幸最后得忘忧相救，彩芝亦因此知道继母是天庭仙草化身。忘忧为救彩芝泄露仙气而被天尊发现，为用其仙草眼泪修复其被毁容颜，竟将忘忧掳走，更将蓟申变成猪。彩芝为救父母，努力修练学法之同时，发现晏喜原来三代遭到仇家诅咒被懒根缠身，后晏喜更被剑魂干将附身，干将为寻失散百年的妻子莫邪而放弃轮回，晏喜及彩芝得知干将情深，决助之寻妻，干将亦感激二人仗义，也答应帮忙为晏喜拔去懒根及助彩芝救母。
另一方面，敢当因被蒋倩影响，嫌贫爱富之观念越加严重，更不赞成其妹敢言与穷书生柳毅相恋，还以武力将柳毅赶出叁星镇。敢言忧伤成疾，一病不起。敢当恶行令镇民心生怨恨加以诅咒，致瘟神临门，恶运令母生怪病，生意失败，而敢言的病亦药石无灵，敢当才醒悟己过。 几经辛苦，敢当终找到了柳毅，然而柳毅因龙女对自己有一饭之恩，因其夫河伯在外面沾花惹草与狐狸精有私，并将龙女虐打，自己承诺龙女在先，要替其给龙王捎信求助，事成后才能跟敢当回去，但河伯与狐狸精极力阻截，令彩芝、晏喜几经险阻，终令柳毅成功传书，解救了龙女，敢当决心帮忙彩芝灭魔救母。
彩芝、晏喜、敢当三人又再携手踏上往天尊魔宫的征途，只是魔宫未到，已给天尊座下的第一护法迦楼罗迎头重击，将晏喜打得魂飞魄散，彩芝、敢当几乎一同丧命，却不知从那里跑出了一名叫玉衡子的道人，击退迦楼罗。彩芝、敢当与失了所依的干将剑魂，寻觅晏喜的三魂七魄其间，赫然遇上已成水鬼的杜三，在杜三的协助下，成功潜进烟云洞府内，发现晏喜三魂遭迦楼罗拘禁，干将更认出迦楼罗竟就是他寻觅百年失散的妻子—莫邪！奈何莫邪被天尊妖法操控，迷失心性，干将无法相认，众人最后只救走了晏喜三魂及其他被囚的孤魂。
彩芝、晏喜、敢当知玉衡子并非常人，为救父母，连夜跪求玉衡子收他们为徒，相信当今之世，能与天尊抗衡的，只有玉衡子一人！玉衡子苦恼非常，因为由憎恨拼发出来的力量是无从估计的… 原来，玉衡子与天尊，千年之前是一对蟒蛇精夫妻，本立愿一同修道成仙，但期间雄蟒精玉衡子一度受兔精迷惑，终被雌蟒精天尊揭发二人私情，时正值雌蟒精百年散功，受此大打击，致令半边颜容尽毁，夫妻自此反目，雌蟒精千年以来藉破坏人世间幸福来平衡创伤。玉衡子对当年事深感懊悔，指天尊为祸，他也难辞其咎，遂将毕生修练所成，全数传授予三人，更着三人到曾经是三位仙人得道之绝岭，找寻传说中的三样「天」、「地」、「人」法宝，相信合法宝及三人之法力，定能战胜天尊。彩芝、晏喜、敢当怀着相同的信念，携手合力，克服途中重重的魔障困阻，最终攀上绝岭，找到法宝，便即前赴魔宫救忘忧去。
三人甫抵魔宫，即被困于七重魔域之内，原来天尊得知玉衡子收了三人为徒，便一早布下魔阵让三人自投罗网。三人成功闯出魔域，更将天尊练就千年能号令魔兵的摄魂棒毁灭，更令天尊现出真身，刺破其蛇胆，正要灰飞烟灭之际，玉衡子赶至，向天尊坦然认错，并牺牲自己，将自己的蛇胆给予天尊，天尊大悟，与玉衡子冰释前嫌，二人合为一体，化为双头蛇，遁隐于山林之间。彩芝等最后从深渊救出忘忧，但忘忧尘缘已尽，要回到天界，再续其仙草未完之职，而彩芝、晏喜、敢当三人灭魔有功，分别被封神为「福」、「禄」、「寿」三星，太上老君为教化世人，种善因必有善果，遂将三人事迹记下，名为《搜神传》！