天和马店老掌柜闵寿楠的女儿闵芸儿，在出嫁前逃婚出走，并随所爱之人寸鹏赶起了马帮。
马帮行至中缅边境，恰好与英国马加里探路队遭遇。在激烈交手中，闵芸儿和寸鹏带领马帮，杀死了马加里及其同伙，制造了轰动一时的“马加里事件”。清政府为了平息这一事件，以20名景颇族男子斩首抵命，从此闵家对洋人结下了不解之恨。
竺家的大小姐竺晚秋，为了秉承两家的换亲之约，已经嫁给了闵家的大少爷闵华堂。闵华堂为了遵照父命，也只好背叛了与邻店家的姑娘阿秀的爱情。闵芸儿的逃婚，对曾有换亲之约的竺家刺激至深。特别是对闵靶儿倍加疼爱的竺家南洋货栈总办竺自臻，更难忍受，闯到闵家，以讨还老帐对闵家进行威逼。
为了保住天和马店，闵家的二少爷闵华洲一气之下，决定替妹妹闵芸儿承诺情债，娶了竺自臻的瘫女竺玉秋。
闵家老掌柜闵寿楠经不起女儿逃婚和次子娶瘫女的打击，旧病复发。临死前把儿媳竺晚秋叫到面前，把最重要的遗愿告诉了她。一是在次子娶的瘫女的情况下，希望晚秋早日给闵家生个一儿半女，使闵家的香火不至于间断；二是把一个重要的使命托付给了她。
原来，闵寿楠的父亲和竺自臻的父亲，曾一起下南洋。当南洋的一场特大瘟疫，即将夺取他俩和妻子的生命时，他们在弥留之际，把各自的儿子闵寿楠和竺自臻叫到面前，命两个人回昆明，合伙立业治家。还把这一箱子合伙赚得的财富，托付给了老实忠厚的闵寿楠。并告诉闵寿楠：只有在故土急需的时候，才能把它献出来，以表留落海外者的赤子之心。
与此同时，两位前辈还留给闵寿楠和竺自臻各半块“天和宝玉”，一块上刻有“修祺”二字，另一块上刻有“治平”二字。要求闵寿楠与竺自臻：分而立业治家、合而兴邦利国。没想到，闵寿楠与竺自臻一个恪守传统、一个经世致用，不但始终没能使“天和玉”合起来，反而因为所持商道不同，已经在闵寿楠与竺自臻之间的一段恩愿情仇，使两家反目结怨，甚至酿造了后代一个又一个的不幸。
正因为有这样的父辈遗愿，闵寿楠才把两家共同积累的一箱子财富交给了儿媳竺晚秋。并告诉她，不要让任何人知道，只有当“天和玉”合壁时，箱子方可打开。
闵寿楠临死前还把自己持有的半块“天和玉”传给了儿子闵华堂。同时，还把他与竺自臻结下的恩怨告诉了闵华堂。闵寿楠要求闵华堂，为了不再让两家的冤恨扩大，要把这段旧怨深藏心中。
婚后的闵华洲与妻子竺玉秋感情很好。但当中法战争爆发时，闵华洲投靠前来往店的黑旗军首领刘永福，奔赴了抗法战场，并在战场上壮烈殉国。其妻竺玉秋得知，自残身亡。
在生意上本来就与法国商人来往密切的竺自臻，并未因为小女的死而改变经世致用的决心。
闵芸儿则因二哥的遭遇，更加痛恨洋人，也就越发怀恨竺家。
法国神甫来到昆明，住进天和马店，并要求会见竺自臻，竺自臻答应与神甫合作，建立教会医院和教会学校。在当时的昆明，这等西学之用，颇有立异之嫌，也与闵家遗风再次相悖。
神甫还看上了天和马店，要以高价收购，并想拆掉天和马店建教堂，遭到了闵华堂严词拒绝。
闵寿楠死前对儿媳竺晚秋寄予的传代希望，随着闵华洲的战死，对竺晚秋的压力越来越重。“不幸有三，无后为大”，为了履行自己对公爹的承诺，竺晚秋主动与丈夫闵华堂的旧情人——寡居的阿秀接触，将阿秀的女儿小翠认为义女，想通过为小翠招门纳婿，嫁给和全，使和全成为闵家倒插门的儿子。
但是，此举却遭到竺晚秋的姑姑竺自萍的粗暴干涉，赶走了阿秀和小翠。
闵华堂本来就因旧情未了伤害过阿秀，现在又因为妻子竺晚秋的一意孤行，再次刺痛阿秀，心中十分不忍，便让和全多去阿秀家，关照孤苦的母女。但却令和全爱上了阿秀。
为了走经世致用之路，竺自臻支持法国人修筑“滇越铁路”。可是“滇越铁路”恰洽要通过闵家的祖坟。被迫动迁祖坟的闵华堂，虽然知道不该怪罪岳父竺自臻，但还是在竺自臻之子竺万良与从海外归来的女友林美娟结婚的之时，演出了丧喜同办的闹剧。
竺万良，子承父业，承担了法国人修建滇越铁路的土方工程。但他和妻子林美娟，却不愿继承和延续长辈们结下的恩怨，主动帮助闵家更新经营马店的观念。
闵芸儿的丈夫寸鹏，长年受道路难走之苦，对修铁路充满期盼，并联合各路马帮，为竺家承接的铁路工程运送物资。闵芸儿则对丈夫支持法国人修路，大为不满，夫妻反目成怨，促使寸鹏单独出走。
寸鹏在贩运中偶得宝石。闵华堂与竺自臻得知此事后，都想拿到这块石头，决定通过赌石吸引寸鹏回来。
不料绑匪耙五也在追劫这块宝石。寸鹏和耙五先后赶到赌石现场，决定以石赌命运：耙五赢了拿走石头；寸鹏赢了也可以把宝石送予耙五，但耙五必须改邪归正，归顺马帮，帮助修路。
结果寸鹏赢了，却气得妻子闵芸儿与其彻底决裂，收回马帮，与寸鹏断绝了夫妻关系。看到寸鹏为了支持修路妻离家破，耙五深受感动，决定卖掉石头，帮助寸鹏置备起更大的马帮，投入修路。
闵华堂接连受到家事困扰，决心重振家业。除了开好马店外，他又创建了以闵家滇菜出名的天和居饭庄。
闵芸儿与丈夫寸鹏分手后，不甘寂寞，独自赶起了分手后留下的马帮。却在马帮行进中得了急性肺炎，生命垂危。幸好遇见了修路的竺万良和随队法国医生，才使闵芸儿转危为安。此次再获重生，对一直仇恨洋人的闵芸儿，触动极大。
竺晚秋为了帮助丈夫改变经营理念、改善马店经营状况，主动接触洋人在昆明开的西餐馆。
由于闵家的天和居火爆、对门的聚仙阁饭庄倒闭。闵华堂想将其盘下，却被竺自臻买走。闵华堂想从岳父手中买回聚仙阁，竺自臻却白送给闵华堂经营，但必须经营番菜馆。闵华堂与妻子竺晚秋不但办起了番菜馆，而且吸收法国人的西餐馆以技术入股，使竺自臻大吃一惊。从此竺自臻对女婿闵华堂有了新的认识。
闵芸儿因为临危得救，对洋务有了新的认识。至此，闵竺两家在历史潮流与时代发展的驱使下，开始有了合作的基础。
广西提督苏元春前来昆明，借鉴竺自臻修建滇越铁路土方过程的经验，并集资，闵华堂借机向岳父推荐广西龙州铁路工程。竺自臻不顾风险，投资该工程。
但是，闵华洲并没有死。他被傣家姑娘玉香搭救，并与其结婚生得一子。他出于对法国人的仇恨，带领寨民破坏铁路的修建。但在炸路时，却意外地炸死了竺万良和林美娟。
竺万良和林美娟的死，对竺家的打击至深。
闵华洲与耙五被朝廷抓获，押解昆明，要在在马店门前，当众处斩。
闵华洲的处斩，使闵竺两家的恩怨达到顶点。
闵家原以为死了却还活着的二少爷，即将如期处斩；
一向稳定的竺家，却因为二女婿闵华洲还活着，而炸死了儿子和儿媳，面临后继无人。
这一沉痛打击，不但没有动摇闵竺两家已经萌发的图新大志，反而更增强了“修祺治平”的决心。
为了保住马店，不给始终惦记马店的法国神甫以可乘之机，闵家人强压悲痛，不暴露与“主犯”闵华洲的关系，冒充傣家人进行探监。
但在问斩的时候，闵华洲结交的傣族兄弟却突然来劫法场。结果闵华洲和耙五为了掩护傣家兄弟壮烈而死。官府认为主犯己除，为了安抚边陲，不再追究。
偏偏祸不单行。就在闵竺两家遇到巨大家祸时，又回官府内部有人举奏，龙州铁路工程被勒令停工。苏元春以克饷结盗，被革职发配新疆。竺自臻所投之资全部充公。
法国神甫为了强买马店，以催缴土方过程垫付款为由，逼迫竺自臻帮助说服闵华堂。并动用官府，逼闵华堂卖出天和马店。闵华堂与竺自臻据理力争，坚决不卖马店。
但竺自臻却因龙州失利和要缴垫付款而面临破产。
闵华堂为了解救竺家的为难，毅然当掉了天和马店。
当竺自臻为竺家即将破产和面临绝后时，闵华堂却说出了竺自臻与闵寿楠身结夙愿的真相。
原来，竺自臻远渡重洋之前，曾把情人何莲芝托付给了闵寿楠。但竺自臻从海外归来时，何莲芝已经成了闵寿楠的妻子。为此，一直被闵家视为吃里扒外的竺自臻，终于看出了闵家的所谓道德的伪善。
但是，竺自臻并不知道，他走的时候何莲芝已经身怀有孕。一个怀着身孕的姑娘，如何面对当时的人世，可想而知。闵寿楠为了打消何莲芝自绝人世的念头，保住竺自臻的声誉，毅然与何莲芝结了婚。并允许何莲芝生下了那个孩子。
可是，闵寿楠又无法正式接受这个孩子，竟让孩子做了马店的伙计。那个孩子就是伪称搭救来并养大的站门人——和全。
经过苦苦求劝，竺晚秋到傣寨找到并接回了闵家的第四代——闵华洲之子闵家驷；闵华堂找到并说服了和全，回到竺家认祖归宗。
就在竺家即将破产、闵家也将失去马店的时候，竺晚秋拿出了那箱子财富。
竺自臻也因土方工程质量合格，提前得到了垫付款的偿还。
小闵家驷，从外公竺自臻手中和大伯闵华堂那里，拿过两半块“天和玉”，并通过将其合壁，打开了那箱子财富——价值连城的百年普洱陈茶。
竺自臻用偿还来的垫付款，为闵家赎回马店。
竺自臻和闵华堂，用那箱价值连城的宝茶，并联合云南巨贾，从法国人手里买回了滇越铁路的路权，使中国有了第一条自主的国际铁路！