《毕打自己人》绝不止于一套讽刺办公室政治的处境喜剧，更重要的是它深刻而真实的描绘出同事、家人、朋友之间的珍贵情谊。剧中甄赏(毛舜筠 饰)与相依为命的父亲甄大德(何守信 饰)之间深厚的父女情、贾素珊(金燕玲 饰)与分离廿载女儿之间的骨肉之情，一再印证了人间有情的真谛。加上剧中众多独特的角色，如笃信占卜的神婆金尧坚(江欣燕 饰)；感情深厚的姨甥三人锺温继好(吴君丽 饰)和余家升(黎耀祥 饰)、余乐儿(郑欣宜 饰)兄妹；甄赏前夫闰汝大(欧锦棠 饰)……交织出一部人与人之间热闹欢乐的奏鸣曲！
《潮》杂志社的编采部，一夜之间顿成真空！资深传媒人殷赏(毛舜筠)旋即被金波集团主席闫器(陈鸿烈)力邀出任总编辑一职。殷赏的出现令一向专横霸道的营业部经理贾素珊(金燕玲)大乱阵脚，为保自己辛苦建立的权力版图，经常为重整军容费煞思量，可惜其助手“超级神婆”金尧坚(江欣燕)却只懂在旁添烦添乱，往往将事情简单复杂化！自此，一场涉及三个女人为轴心的媚权私斗随即在中环毕打街连珠爆发！殷赏出掌《潮》的每一天，除了忙于杂志社上上下下的大小事务外，还要解决各种各样棘手的难题：乖僻难搞的名媛女上司–集团副主席王丽薇(郭少芸)、母公司空降的笑面虎高层余家升(黎耀祥)、杂志社营业部的死对头贾素珊(金燕玲)，俱不是易与的对手；加上公司里一群“骑呢”下属麻烦多多，例如营业员余乐儿(郑欣宜)、见习记者陈葆拉(陈茵媺)、资料搜集员包国仁(徐荣)，经常成事不足、败事有余，一个又一个的烂摊子叫甄赏收拾得疲于奔命……