本剧根据经典历史传奇故事改编。
春秋时期最强大的国家是晋国，晋国最强大的人, 不是昏庸无能的国君晋景公, 而是司寇屠岸贾。
屠岸贾一手遮天，掌控着晋国的政治经济军事三大命脉,秦齐楚三大强敌与屠岸贾都有千丝万缕的联系, 他的一句话, 可以掀起一场战争, 毁灭一个国家。
屠岸贾对掌握兵权的赵朔早已心存仇恨,一次次设计必欲除之。终于，他利用晋景公的偏狭和昏庸，将赵氏灭族。
屠岸贾率兵包围赵府,将赵氏一族满门抄斩，史称“下宫之难”。
就在这一天, 屠岸贾的夫人生下了一个男婴, 民间医师程婴的夫人宋香生下了儿子, 赵朔夫人庄姬公主也生下了一个男孩。
庄姬生下儿子就被困于宫中,屠岸贾欲斩草除根，诱使昏庸的晋景公下令杀死赵氏孤儿。
程婴在关键时刻，冒死救下了赵氏弧儿。
程婴为了报赵朔之恩，也为了国家大义，在侠客公孙杵臼的精心策划下，献出了自己的孩子，替代了赵氏孤儿而死。
天下人误会程婴卖主求荣，妻子宋香也因痛失爱子而疯颠，庄姬公主与将军韩厥处处设伏，想置程婴于死地。机缘巧合下，程婴带着妻儿进入屠岸贾府中。程婴把孤儿赵武取名为程大业。
屠岸贾的儿子屠岸无姜与程大业一同成长,朝夕相处中，结下兄弟情谊。屠岸贾狼子野心全力培养无姜，希望他能改朝换代，完成自己的梦想。而程婴冒死带着孤儿赵武，栖身于屠岸府，在险恶之中忍辱负重培养赵武，以成国之栋梁，为赵氏报仇。
老谋深算的屠岸贾时刻怀疑和考验程婴,程婴以坚韧的意志和超人的智慧，一次次化险为夷，躲过杀身之祸。
十八年后，孤儿赵武长大了，程婴一步步设局，让他逐渐知道了赵朔灭门惨案。而屠岸无姜也终于发现, 自己最亲爱的父亲其实是个大奸贼。
爱国与卖国, 忠臣与叛逆, 正义与邪恶, 展开了生死较量。
程大业逐步从程婴之子转换成了赵氏孤儿, 程婴指导着赵武由一个单纯的青年一步步走向成熟。
屠岸贾孤注一掷，逼迫晋景公于困境下弃国而逃，力图让屠岸无姜完成自己篡权夺位，称雄天下的梦想。未曾想，从小受程婴教导的屠岸无姜终将“忠义”放在了“仁孝”之前，大义灭亲。
晋景公痛悔当年灭赵罪行,终于承认“赵武”身份。赵武与庄姬母子团圆,并当上了新任司寇。
屠岸贾绝然死去，赵武复仇。
隐忍一生的程婴，在最后一刻，与病入膏肓的妻子宋香一起含笑而去……，